Entwicklung von bispezifischen Antikörpern zur tumorzell-restringierten T-Zell Kostimulation

Abstract

Die Aktivierung von T-Zellen wird durch die Interaktion zwischen dem TCR/CD3- Komplex und dem Peptid-Haupthistokompatibilitätskomplex (Signal 1) reguliert. Dieses erste Signal kann durch ein zweites Signal verstärkt werden, das von einem kostimulatorischen Rezeptor wie z.B. CD28 bereitgestellt wird. Klassische T-Zellaktivierende bispezifische Antikörper (bsAb) ahmen das Signal 1 nach, indem sie tumorassoziierte Antigene mit dem TCR/CD3 auf T-Zellen quervernetzen und so die Lyse von Tumorzellen durch aktivierte T Zellen ermöglichen. Bereits drei T-Zellaktivierende bsAb haben eine Marktzulassung erhalten und zahlreiche solcher bispezifischen Antikörperkonstruke befinden sich in klinischer Erprobung. Obwohl einige dieser Antikörper bei Leukämiepatienten einen beträchtlichen therapeutischen Erfolg gezeigt haben, ist die Wirksamkeit gegen solide Tumore begrenzt. In dieser Arbeit wird ein Ansatz weiterverfolgt, bei dem Signal 1 induzierende bispezifische Antikörper mit einem zweiten bispezifischen Antikörperkonstrukt, welches Signal 2 über CD28 induziert kombiniert werden, um den Antitumoreffekt von T-Zellen zu steigern. Die bispezifischen Konstrukte werden in vier verschiedenen Szenarien getestet (1. Ein Antigen auf einer Tumorzelle, selbes Epitop, 2. Ein Antigen auf einer Tumorzelle, zwei verschiedene Epitope, 3. Zwei verschiedene Antigene auf einer Tumorzelle, 4. Zwei verschiedene Antigene auf zwei Tumorzellen). Insbesondere wird in dieser Arbeit festgestellt, dass die zuverlässigste Steigerung der TZellaktivierung und Tumorzelldepletion durch eine Kombination von bsAb erreicht wird, die sich gegen zwei unterschiedliche Moleküle auf einer Tumorzelle richtet. Dieser Ansatz bietet zusätzliche Spezifität und geringere Toxizität für gesundes Gewebe. Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die Kombination von bereits klinisch eingesetzten CD3 stimulierenden bsAb mit CD28-kostimulierenden bispezifischen Antikörperkonstrukten die Antitumoraktivität von T-Zellen wesentlich verbessert könnte.