Influence of cGMP Dependent Kinase I on Synaptic Plasticity

Abstract

Die Dissertation ist gesperrt bis zum 26. März 2028 !

Die synaptische Plastizität ist ein Schlüsselelement für Lernprozesse und die Konsolidierung von Gedächtnisinhalten. Sie beruht auf der dynamischen Anpassung der Effizienz von synaptischer Signalübertragung. Frühere Studien legen eine Beteiligung des NO/cGMP/cGKI-Signalwegs an der synaptischen Plastizität und kognitiven Funktionen nahe, dennoch ist die spezifische postsynaptische Rolle der cGKI bislang nicht hinreichend charakterisiert. In dieser Studie wurde mithilfe von CA1-Pyramidenzell-spezifischen cGKI-KO-Mäusen untersucht, welchen Beitrag die cGKI zur aktivitätsabhängigen synaptischen Transmission im Hippocampus und zur hippocampusabhängigen Gedächtnisbildung leistet. Western-Blot- und Immunfluoreszenzuntersuchungen bestätigten die gezielte Reduktion der cGKI-Expression in der CA1 Region des Hippocampus. Verhaltensanalysen im MWM zeigten, dass cKO-Mäuse im Vergleich zu CTRL-Tieren deutlich länger benötigten, um eine zielgerichtete Suchstrategie zu entwickeln und zudem Defizite bei der Gedächtnisleistung aufwiesen. Elektrophysiologische Messungen an Hippocampus-Schnitten deuten auf eine signifikant reduzierte Langzeitpotenzierung der CA3-CA1-Schaffer-Kollateralen in den cKO-Tieren. Zudem war die Phosphorylierung der AMPAR Untereinheit GluA1 an Ser845 nach chemisch induzierter LTP in cKO-Schnitten im Vergleich zu CTRL-Schnitten vermindert. Die Applikation der cGMP-erhöhenden Substanzen Cinaciguat und Vardenafil verstärkte die GluA1-Ser845-Phosphorylierung lediglich in CTRL-Mäusen, nicht jedoch in den cKOs. Darüber hinaus steigerten chemisch induzierte LTP-Protokolle die Frequenz von Ca²⁺-Oszillationen in primären Hippocampusneuronen. Dieser Effekt wurde durch Cinaciguat, Vardenafil und 8-Br-cGMP weiter intensiviert. Diese Befunde deuten darauf hin, dass cGKI die synaptische Plastizität im Hippocampus über die Modulation oszillatorischer Ca²⁺-Einflüsse, während der LTP steuert. Demzufolge könnte der cGMP/cGKI-Signalweg ein vielversprechendes pharmakologisches Ziel zur Behandlung von kognitiven Dysfunktionen darstellen

Synaptic plasticity, a critical determinant of learning and memory consolidation, is governed by dynamic modulation of synaptic transmission efficacy. Previous research has implicated the NO/cGMP/cGKI pathway in synaptic plasticity and cognitive functions; however, cGKI's precise postsynaptic role remains incompletely defined, warranting further investigation. In this study, a CA1 pyramidal neuron-specific cKO mice was employed to investigate cGKI's contribution to activity-dependent hippocampal synaptic transmission and hippocampus-dependent memory formation. Western blot and immunofluorescence analyses confirmed selective cGKI depletion within the CA1 region of the hippocampus. In accordance with a significant finding regarding the role of cGKI in spatial learning, cKO mice showed marked difficulties in acquiring goal-directed navigation strategies in the MWM, followed by impairments in memory formation. These behavioral deficits were accompanied by a significant reduction of CA3–CA1 long-term potentiation in hippocampal slices from cKO animals, as revealed by electrophysiological recordings. This observation is supported by the finding that chemically induced LTP resulted in lower GluA1 S845 phosphorylation levels in cKO slices compared with CTRL slices. Furthermore, pharmacological elevation of cGMP by CIN or VAR during cLTP selectively enhanced GluA1 S845 phosphorylation in CTRL, but not in cKO tissue. Furthermore, cLTP has been demonstrated to augment the occurrence of intracellular Ca²⁺ oscillations, as measured by fura-2, in primary hippocampal neurons. This effect was found to be further potentiated by CIN, VAR, and 8-Br-cGMP. Collectively, these data support a model in which cGKI shapes hippocampal synaptic plasticity by regulating oscillatory Ca²⁺ influx during LTP induction. This mechanism underscores the cGMP/cGKI signalling axis as a promising pharmacological target for addressing cognitive dysfunction.