Autoimmune inflammation in systemic lupus erythematosus and Alzheimer’s disease

Abstract

Autoimmuninflammation kann durch einen Irrtum der angeborenen oder adaptiven Immunantwort entstehen. Daraus resultiert Zellzerstörung und der Verlust entzündetes Gewebe zu heilen. Diese Komplikationen sind im systemischen Lupus erythematodes (SLE) und in der Alzheimer-Krankheit (AK) anzutreffen. Ziel dieser Dissertation war es in beiden Krankheiten zu einem besseren Verständnis inflammatorischer Mechanismen beizutragen. Im SLE stellt das Nukleosom ein primäres Autoantigen dar. (1) Wir zeigen, dass Nukleosomen im Plasma von SLE-Patienten die Sekretion proinflammatorischer Mediatoren in Neutrophilen (PMN, polymorphonukleäre Leukozyten) induzieren. Die Nukleosomen-induzierte Aktivierung war unabhängig von Endotoxinen, endosomaler Azidifizierung, unmethylierten Cytosin-phosphatidyl-Guanosin (CpG)-Motiven und dem Toll-ähnlichen Rezeptor (TLR) 9. Der hier verwendete Signalweg scheint im Gegensatz zu nicht methylierter CpG-ODN Unterschiede aufzuweisen. Demnach spielt TLR9 bezüglich des Nukleosoms eine andere Rolle in der angeborenen Immunität oder vermittelten Autoimmunität. (2) Außerdem berichten wir die Expression des TLR9 auf der Zelloberfläche von primären PMN. Dieser TLR9 erkennt CpG-Oligonukleotide (ODN), ist funktional und führt zur Aktivierung der PMN. Somit beschreiben wir einen neuen Signalweg für CpG-ODN und die Aktivierung von PMN. Im Morbus Alzheimer wird aggregiertes A beta durch eine Mikrogliose begleitet. (3) Die Untersuchung von infiltrierenden und im Gehirn vorhandenen Immunzellen führte zur Identifizierung dendritisch-ähnlicher Mikroglia. Die Charakterisierung in transgenen (tg) Alzheimer Mausmodellen sowie in humanen Gehirnen, zeigte, dass diese Zellen über eine gesteigerte Aktivität zur Phagozytose von Abeta ex vivo verfügen. Diese Fähigkeit wird jedoch durch die Expression verschiedener inhibitorischer Signale in vivo reguliert. Es war nicht möglich das Potential zur Phagozytose in vivo durch die genetische Deletion von Programmed Death (PD)-1 in dendritisch-ähnlichen Mikroglia wiederherzustellen. Unsere Daten festigen die Annahme, dass die Aktivierung von Mikroglia komplexer ist als ein einfaches Alles-oder-Nichts Prinzip. Abhängig vom Stimulus und von der biochemischen Umgebung zeichnet sich eine Reihe von qualitativ unterschiedlichen Immunantworten in vivo ab, die die Möglichkeit zur therapeutischen Intervention signalisieren. Der nächste wichtige Schritt ist es, die Modulation der hoch regulierten Effektormechanismen von PMN und Mikroglia-Zellen besser zu verstehen, um qualitativ gewünschte Resultate im SLE und in der AK zu erzielen. Dadurch ergeben sich nicht nur neue Einblicke in Pathomechanismen sondern auch Konsequenzen für unser Wissen über die Autoimmuninflammation

Autoimmune inflammation potentially arises through aberrant reactions of innate or adaptive immunity. This results in cellular destruction and the failure to heal the inflamed tissue, complications which are seen in SLE and AD. The present study has as overarching theme the understanding of inflammatory mechanisms in both diseases. One major autoAg in SLE is the nucleosome. (1) We report here that nucleosomes from SLE patients’ plasmas induce the secretion of inflammatory mediators in neutrophils (PMN, polymorphonuclear leukocytes). Nucleosome-induced activation occurred independently of endotoxins, endosomal acidification, unmethylated cytosine-phosphate-guanosine (CpG)-motifs and Toll-like receptor (TLR) 9. Thus, the signaling pathway used is different from the classical pathway of unmethylated CpG-oligonucleotides (ODN). TLR9 might play different roles in nucleosome-induced innate immunity and anti-nucleosome autoimmunity. (2) We followed initial results by Viktoria Rönnefarth and report TLR9 expression at the cell surface of primary PMN. Cell surface TLR9 recognizes CpG-ODN and is functional, leading to PMN activation. Thus, we describe a novel pathway for DNA-recognition and PMN activation. The assembly of misfolded Abeta in AD is accompanied by microgliosis. (3) Close examination of infiltrating and CNS-resident immune cells lead to the identification of dendritic-like microglia. Characterization in transgenic (tg) AD mice as well as in human brain material, demonstrated that these microglia possess a high activity of phagocytosing Abeta ex vivo. However, this mechanism is highly regulated in vivo by the expression of several inhibitory signals. We were not able to restore the phagocytosing activity of dendritic-like microglia by simply ablating the gene for Programmed Death (PD)-1, which was highly and exclusively expressed on dendritic-like microglia. Our data solidify the interpretation that microglial activation is more complex than a simple all-ornothing process. Depending on the stimulus and biochemical environment, a wide range of qualitatively different immune responses may be elicited in vivo. The next important step is to develop a thorough understanding of how all these tightly regulated effector mechanisms of PMN and microglia can be modulated to produce qualitatively desired outcomes in SLE and AD. This knowledge is likely to advance our understanding of immune dysregulation and hyperactivation, which not only provides novel insight in pathomechanisms but also has implications for our current understanding of autoimmune inflammation.